Het plan voor de Nassause Vloot ontstond in 1619. Met het oog op het aflopen van het bestand met Spanje gingen de Staten-Generaal en de VOC-bewindhebbers in gesprek over het gezamenlijk uitzenden van een macht die de oorlog tegen Spanje naar Zuid-Amerika en de Stille Oceaan moest brengen. Na allerhande vertragingen (o.a. door de oprichting van de WIC in 1621, in wiens octrooigebied een deel van de activiteiten zouden plaatsvinden) was de vloot eind april 1623, twee jaar na het aflopen van het bestand, klaar voor vertrek. Ze bestond uit elf schepen met daarop in totaal ruim 1600 bemanningsleden en soldaten. De vloot stond onder bevel van Jacques L’Hermite. De reis ging eerst langs de Marokkaanse kust, de Kaapverdische eilanden, de kust van het huidige Gabon en de daar nabijgelegen eilanden. Hoewel op dit deel van de reis al enkele kleinere Spaanse schepen werden buitgemaakt, liep de expeditie ook hier al tegen de nodige tegenslagen aan. Sommige van de schepen bleken slecht bezeild, er brak dysenterie uit onder de bemanning en weer en wind zorgden voor de nodige vertraging. Pas op 4 november vertrokken de schepen van het eiland Annobon, voor de kust van Gabon, om de oversteek van de Atlantische oceaan te maken.
De voornaamste doelen van de vloot bevonden zich aan de westkust van Zuid-Amerika, die na nog meer vertragingen bij de oversteek en rond Vuurland en de Straat Le Maire, uiteindelijk in maart 1624 werd bereikt. Hier faalde de vloot keer op keer de in Nederland geformuleerde doelen te bereiken. Ze kwam door de eerdere vertragingen te laat aan om de zilverschepen die jaarlijks van Callao de Lima (Peru) naar Panama voeren nog te kunnen buitmaken. Een aanval op deze stad mislukte; een daaropvolgende blokkade ervan boekte weinig resultaat, evenals de tochten naar het noorden en zuiden die vanaf hier werden ondernomen met delen van de vloot. Tijdens deze blokkade Van Callao, waar de vloot van 9 mei tot 14 augustus verbleef, overleed opperbevelhebber Jacques L’Hermite op 2 juni.
De vloot vervolgde na de blokkade zijn weg naar Acapulco (Mexico) om daar te proberen de jaarlijkse Spaanse schepen uit Manila te onderscheppen. Ze kwam daar op 20 oktober aan, maar problemen met de bevoorrading noopten de vloot al spoedig op te breken zonder dat er iets van de schepen uit Manila was vernomen. Hierop werd, na enkele pogingen de voorraden aan te vullen, de Stille Oceaan overgestoken in december en januari. Plannen om daarna, in navolging van de instructies, nog een blokkade voor Spaans Manila te leggen werden vanwege de aanhoudende problemen met ziektes en bevoorrading afgeblazen. De vloot voer in plaats daarvan door naar de Molukken, waar ze geacht werd zich ten dienste te stellen van de VOC. Na een kort verblijf bij Ternate vervolgde ze haar weg naar Ambon, waar de lokale VOC-gouverneur deze plotselinge militaire macht inzette voor een vernietigingscampagne op West-Seram, met wiens inwoners de VOC het aan de stok had. Hier werden tientallen dorpen verbrand en naar schatting van de gouverneur 65000 kruidnagelbomen vernietigd.
De vloot vervolgde uiteindelijk haar weg naar Batavia, waar de schepen in september 1625 binnenliepen. Daar eindigde per saldo de expeditie. Sommige van de schepen bleven vooralsnog in Azië ten dienste van de VOC; een ander deel vertrok spoedig naar de Nederlanden onder leiding van Gheen Huygen Schapenham, die L’Hermite eerder had opgevolgd als expeditieleider. Hij overleed op zijn beurt kort na vertrek uit Batavia. Al met al had de expeditie maar zeer beperkt kunnen voldoen aan de hooggespannen verwachtingen van de organisatoren in de Nederlanden.
